从一株草药到控糖基石

 

2015年，屠呦呦因发现青蒿素获得诺贝尔医学奖的消息一经流出，人们不只对首位获诺奖的中国女性科学家表示恭喜，也对来自植物黄花蒿的青蒿素产生了兴味。有人说：没想到如此分量级的发现，竟来自日常生活里那些随处可见的事物。

其实在现代医学的历史上，使用植物原料进行加工、提取、合成药品的例子还有很多。比如用于医治卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的化疗药物紫杉醇，就合成自太平洋紫杉的树皮；抗禽流感药物中重要组成部分之一的莽草酸，同来取自家家户户常见的八角茴香当中。

在糖尿病领域，同样有一款与天然植物有着不小渊源，上世纪五十年代就不断使用于临床医治糖尿病的药物：二甲双胍。作为双胍类降糖药，它来源于一种名叫“山羊豆”，别名又称“法国紫丁香”、“西班牙三叶草”的牧草。它与胰岛素几乎处于同一时期被发现，但在前期，却遭到胰岛素见效快，医治效果显著的特点影响，没有得到更多关注。然而，随着医学界对糖尿病的认识愈发成熟，针对糖尿病的医治思路也发生了转变。作为降糖药中为数不多既能降低血糖，又有一定减重效果的药物，具有六十多年使用历史的二甲双胍一跃成为当今国内外各大2型糖尿病医治指南中的一线首选医治药物。这背后，隐藏着许许多多隐秘的历史印象。

1922年，二甲双胍初次由两位爱尔兰科学家Werner和Bell合成。经历了一系列研究，于1959年出现了首个可量产，商业化的二甲双胍片剂。1995年，二甲双胍原研药品也正式进入中国。到如今，二甲双胍已经诞生100年，为无数糖尿病患者提供了持续不断的协助。如果我们站在当下回看，可以发现二甲双胍的发展历史已然与糖尿病的医治趋势构成了一种奇妙的共鸣。某种程度上，二甲双胍的发展意味了过去一百年糖尿病医治发展的缩影，更体现出人们对慢性病健康管理所产生的理念转变。

二甲双胍：

从无人问津到首选用药

远在中世纪的欧洲，人们发现吃山羊豆牧草（Galega）的山羊虽然产奶量会提高，但会出现严重的低血糖，甚至死亡的情况。当时，人们就曾将山羊豆制成茶饮，用于缓解多尿这一典型的糖尿病症状。

到了20世纪20年代，山羊豆传入美国，也因为引起牧畜死亡的情况被列为无害植物，不同的是，这引起了爱尔兰科学家们的留意，他们提取了山羊豆中的山羊豆素，又努力对一系列胍类衍生物进行研究，于是就诞生了二甲双胍。

与此同时，胰岛素也被加拿大生理学家班廷发现。凭仗其快速降糖的优势，胰岛素迅速得到了医生和患者的“青睐”，甚至有人认为：糖尿病已经被“攻克”了。

然而，单一使用胰岛素医治糖尿病的负面影响也开始显现。由于当时胰岛素合成手段的不成熟，患者可能出现低血糖、体重过度添加、脂肪萎缩等一系列反应，结合医疗界对糖尿病医治机制的研究，医学界普遍认为：在糖尿病晚期和稳定阶段需要其他更精准，更无效，起效平稳的药物介入。

理念上的发展，掀起了新一轮的研发潮流，也让二甲双胍以稳定与温和的特性得到了迟来的关注。这个过程中，两个具有跨时代意义的糖尿病研究的出现，则进一步将二甲双胍推上了更大的舞台。

其一是始于1977年的UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究），通过对几千名新诊断2型糖尿病患者的调研和长期随访，该研究用二甲双胍的患者有明显减少心梗风险的情况，而在第二个十年，二甲双胍仍可减少33%的心梗风险，与使用磺脲和胰岛素相比具有明显的优势。

另一个引人瞩目的则是我国1986年在大庆开始的中国糖尿病预防研究。亲历了整个过程的李光伟教授向我们说：“中国是糖尿病预防研究做得最早的国家。从1986到1992年的积极生活方式干涉证明糖尿病可以预防。继而做了30年的随访，进一步证明预防糖尿病可以减少心血管疾病、减少死亡风险。两者都是全世界第一次报告。”

如果说，过去的糖尿病医治更多关注血糖的高低，那么这两项研究及其后诸多大型临床试验的出现，则拓宽了糖尿病医治的视野，将晚期预防和降低后期并发症风险共同纳入疾病医治的理论和实践。李光伟教授说：“过去我们医治糖尿病的目的是把患者的血糖控制下来，将来别得心脏病。现在不同了，我们要看糖尿病患者经过晚期的合理用药，把血糖降到正常水平并保持三个月，再停药。看看其后两年、三年能否做一个正常人。对那些已经得病时间较长的患者则要把血糖达标、肥胖者体重降下来，从而延缓未来并发症出现的时间。”

从关注血糖到关注结局，这是目前糖尿病医治的核心策略。二甲双胍也在其中扮演了十分重要的角色。“二甲双胍可以和所有降糖药联合使用，还能改变胰岛素的敏感性，恢复β细胞胰岛素分泌功能。医治指南也不断在强调二甲双胍基础用药的地位，”李光伟教授说，“除控糖外，另外重要的关键就是减重。哪怕血糖控制得再好，患者过于肥胖，引起心脑血管病变的风险也在变大。关注结局的意思，就是血糖降了还不够，远期临床结局如心梗、脑梗、死亡风险也要减少。”

如今，降低体重已经是糖尿病医治中绕不去的话题。李光伟教授举了一个患者的案例。一位30多岁的新确诊糖尿病患者就通过晚期医治持。国外也有研究报告一天的摄入量保持在800千卡，相当于一天三个韭菜馅饼，体重减轻15公斤以上，60%的新诊糖尿病人血糖转为正常。长此以往，未来偏瘫、失明、截肢的风险必然会减少。李光伟教授说：“和以往不同，现在的糖尿病患者可以看到希望，所以他有动力。过去，很多人得病十年、二十年后发生了各种并发症，这种情况将来一定会改变。”

与此同时，这种全新的医治思路也在向更多市级、县级医院的医生进行普及。李光伟教授说他已经到过全国许多地市级医院参观访问，看到很多基层大夫工作极其努力，但是不少人还在犯老医生二三十年前所犯的错误。相信经过老医生亲身带他们查房，进行指点和“传帮带”后，目前的先进的理论会在他们的临床实践中得到体现和贯彻。”

二甲双胍：

从“基石”到未来

2022年欧洲糖尿病年会于九月份落下帷幕。李光伟教授代表其带领的中国糖尿病预防研究(CDPP)研究团队在会上与大家分享了一项新的研究结果。1700人的糖尿病前期人群（包括空腹血糖高但餐后血糖不高，空腹血糖和餐后血糖都高两类）分为两组，以单纯少吃饭，多活动的生活方式干涉和二甲双胍联合生活方式干预的对照方式，通过至多两年的跟踪调查，结果发现二甲双胍联合生活方式干涉的人群患糖尿病的风险要比另一个组低17%。李光伟教授说：“现在中国糖尿病患者有1.2亿，还有2.5亿人是潜在的糖尿病人群，我们已经看到药物搭配生活方式干涉是无效的，接下来还要看药物介入的时间，并寻找需要药物介入合适的人群。”

如今，生活中像糖尿病这样长期伴随患者的慢性病还有很多。医生们逐步意识到，消灭慢性病已经是一件不可能完成的任务，那么延缓慢性病潜在人群的发病时间，尽可能减少对寿命的影响，预防慢性病的发生就成了未来慢性病管理中十分重要的一环。现在常说的“早筛查、早诊断、早预防、早医治”的“四早”同样来源于此。

作为糖尿病医治与预防的“基石”，出现了100年的二甲双胍又被医学研究发现了它在其他临床使用上的全新可能。对二甲双胍了解颇深，在临床和科研领域都有一定见解的默克医学部担任人毛京梅女士就向我们引见了如今二甲双胍的种种新的探索使用领域：“默克做为二甲双胍的原研公司，不断在挖掘二甲双胍的潜力。除了对心血管的保护，二甲双胍在抗肿瘤（ 二甲双胍临床使用专家共识(2018年版））、降低新冠重症率上也出现了一些研究（Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19 2022）。对于患有多囊卵巢综合症而无法怀孕的患者，医生也会使用二甲双胍配合医治（ 二甲双胍临床使用专家共识(2018年版））。”

更振奋人心的事情，或许是二甲双胍在抗衰老，像阿尔茨海默症等衰老相关疾病时所表现出的可能性。毛京梅说：“虽然阿尔茨海默症的成因仍然不明，但是这几年美国在研究二甲双胍使用在与人类相近的灵长类动物上与抗衰老的关联。在老龄化已经成为趋势的今天，其实我们可以再想一想，如果二甲双胍可以从蛋白的机理或技术研究的机制上找到了它与衰老之间的关系，那么它的意义又会发生变化。”

回顾过去100年，二甲双胍的发展和它所承载的功能，恰恰与人们对慢性病的看法和认识贴合在一起。我们与慢性病之间的关系或许不是对抗，而是更讲究平衡与效率的相处。正如毛京梅所说：“糖尿病并不可怕，在规范的医治和保持健康的生活方式下，我们就是一个健康的人，仍然可以正常工作和享受生活。”

当我们再谈到糖尿病，

我们可以期待什么？

随着二甲双胍被列为各大2型糖尿病医治指南的一线首选用药，糖尿病的医治也经过漫长发展，从简单的降糖变为关注患者全生命周期发展的策略。关于未来，李光伟教授谈到：“我们现有的医治策略已经可以让患者生存得更好，但还需要更多人晓得：糖尿病确实有很多危害，但也有美好的前景。只要从预防抓起，从年轻人抓起，糖尿病病人也会有灿烂幸福的未来。”

“古之医者，上医治未病，”毛京梅同样认为预防糖尿病是一项重要也必要的事情，“糖尿病可防可控，我们希望携手全社会的各方力量，宣传健康的生活方式和规范化医治，加强对糖尿病的晚期诊治，提升大众糖尿病科学管理的意识。同时，也希望通过药物创新、提升药品可及性，让每一位糖尿病患者都能享有健康、美好、有尊严的生活。”

从数据上看，糖尿病的患病人数之多，让大众与其的距离也在变得越来越近。可是与过去对糖尿病的“闻风丧胆”相比，如今人们对疾病拥有了更多了解，历经百年的二甲双胍历久弥新，在糖尿病防治的道路上依旧发挥着它的重要作用，协助更多人的生活重回正轨。

注：李光伟教授，中国医学科学院阜外医院内分泌学科带头人、中日敌对医院内分泌首席专家

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作者丨王铁坨

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图片来源丨 默克、视觉中国